資訊精選│新一代CAR-T細胞,抵御實體瘤不再難!

2019-12-13 17:35:04 yinguan 24

從1993年第一代CAR-T細胞問世,到2013年腫瘤免疫治療被列為十大科學突破之首,2016年《麻省理工科技評論》將應用免疫工程治療疾病評為年度十大突破技術。CAR-T不斷發展,不斷給更多癌癥患者帶來希望,盡管如此,對于CAR-T療法來說實體瘤卻一直是一個大難題。

近日,科學家表示:可重編CAR-T細胞,能抵御實體瘤!讓我們一起來看一下吧!


新一代CAR-T細胞成功抵御實體瘤    

近日,來自斯坦福大學醫學中心的科學家們通過研究開發了一種新方法,其或能重編程CAR-T細胞(抵御癌癥的免疫細胞)來延長其自身的活性并增加抵御實驗室培養和小鼠機體中人類癌細胞的潛能。

基因工程細胞在經歷最初的活躍狀態后往往會感到“疲憊”,而有效規避這種“疲憊”能力的方法就是開發新一代的CAR-T細胞,這種細胞對于治療實體瘤非常有效。醫學博士Crystal Mackall表示,T細胞足以清除癌癥,但T細胞也會進化成為天然的制動器,從而在長時間發揮活性后逐漸降低其反應效力;如今研究人員就開發出了一種新方法來減緩T細胞的這種“疲憊”反應,并改善CAR-T細胞抵御血液癌癥和實體瘤的活性。

這項研究中,研究人員利用了一種名為ATAC-Seq的新技術來確定調節性回路過表達或低表達基因的基因組區域。利用該技術對比健康和“疲憊”T細胞的基因組時,研究者發現,“疲憊”的T細胞會表現出一大類基因表達活性的失衡,這些基因能夠調節細胞中特殊蛋白的水平,從而增加抑制自身活性的蛋白的表達。

當研究人員通過表達c-Jun基因(能增加與T細胞活性相關的蛋白的表達)來修飾CAR-T細胞使其恢復平衡后,他們發現,處于“疲憊”的狀態下的細胞也能夠維持活性狀態并在實驗室條件下增殖,此外,表達c-Jun的CAR-T細胞也會降低腫瘤負擔,并延長攜帶人類骨肉瘤的實驗室小鼠的壽命。

再來看看細胞醫學其他前沿資訊~


干細胞——忘記過去預知未來

在最近的一項研究中,來自丹麥哥本哈根大學諾和諾基金會干細胞生物學中心的研究人員發現:干細胞如何失去具有分化為體內任何特定細胞的潛力。這項新的研究證明:轉錄因子可能更類似于細胞的記憶。只要轉錄因子結合到一個基因上,這個基因就可以被讀?。ㄩ_啟),但是細胞接收到的外部信號似乎決定了這個基因是開啟還是關閉。一旦轉錄因子消失,細胞就不再能夠回到它們的起點。

在這個研究項目中,科學家著重關注FGF(成纖維細胞生長因子)-ERK(細胞外信號調節激酶)信號通路,這是一個從細胞表面受體到細胞核內DNA的信號通路。這個通路在許多類型的癌癥中會發生功能失調,因此,這項新研究中的許多數據將有希望幫助了解癌癥生物學的各個方面,為開發特異性地靶向癌細胞中這一信號通路的新方法指明方向。


 找到移植干細胞可修復心臟機理

11月27日,美國科學家發表一篇關于小鼠實驗的論文,文章指出:受傷后移植的干細胞,會以啟動“防御”——免疫反應的方式,提高心臟功能。他們的模型所取得的積極效果,表明移植后的細胞會啟動急性免疫反應,產生大量特異性巨噬細胞,這些巨噬細胞會改變成纖維細胞的活性,增強受損組織區域的機械特性。

免疫反應被認為是機體對于異己成分或者變異的自體成分,做出的一種“防御”。反應免疫體系中各成員(抗原、免疫物質、免疫細胞、免疫組織)之間相互依賴、相互影響和相互作用的一種免疫學現象。而巨噬細胞則在脊椎動物體內參與了先天性免疫和細胞免疫。

該小鼠實驗表明,當注射無活性干細胞或用可激活免疫反應的化學物質給小鼠治療時,也可取得了相同的效果。研究人員認為,這些結果顯示出是因移植干細胞所啟動的免疫反應而非干細胞本身發出的信號在幫助心臟修復。


 能控制人類血液干細胞自我更新的特殊蛋白

近日,來自加利福尼亞大學的科學家們通過研究發現了一種特殊蛋白和人類學學干細胞自我更新能力之間的關聯,研究者表示,激活該蛋白或能促進血液干細胞在實驗室條件下自我更新至少12倍。在體外條件下增殖血液干細胞往往能極大地改善血液癌癥(比如白血?。┖投喾N遺傳性血液疾病的治療選擇。研究人員通過制造缺失自我更新能力的血液干細胞,并監測處于失活狀態的基因表達。

他們發現,MLLT3基因的表達與血液干細胞自我更新的潛能密切相關,MLLT3基因所表達的蛋白能為血液干細胞提供必要的指令來使其能夠維持自我更新的能力,其能通過與其它調節性蛋白協同作用來保持血液干細胞的重要部分在細胞分類時能正常發揮作用。這項研究中,研究人員所開發的新方法能將血液干細胞暴露在這種小分子中,并插入了活性的MLLT3基因,這種新方法能有效產生所有血液細胞類型并能維持其自我更新的能力。更重要的是,MLLT3基因能夠以一定的安全速率來維持血液干細胞的自我更新,這些血液干細胞無法獲得任何危險的特性,比如大量增殖、突變或產生誘發白血病風險的異常細胞等。

后期研究人員還將對此繼續深入研究,以便其能在臨床條件下安全使用。


造血干細胞移植可逆轉視神經脊髓炎     

在一項新的臨床研究中,來自美國西北大學費恩柏格醫學院和梅奧診所的研究人員報道造血干細胞移植可逆轉一種使人衰弱的神經系統疾病——視神經脊髓炎(neuromyelitis optica)。這種疾病導致一半的患者在確診后5年內失明和失去行走的能力。大多數患者在接受造血干細胞移植5年后保持良好。論文第一作者、西北大學費恩柏格醫學院醫學教授、免疫療法與自身免疫疾病負責人Richard Burt博士說,“在這之前的治療方法均未導致AQP4持續消失,或者讓患者免于治療。造血干細胞移植和藥物治療之間存在明顯的區別。造血干細胞移植改善了患者的神經功能障礙和生活質量。他們的病情好轉,而且這種疾病標志物在移植后長達五年的時間里消失了?!?/p>

造血干細胞移植的目標是讓有缺陷的免疫系統正常運轉。造血干細胞取自患者的骨髓或血液,然后他們的免疫系統被化療徹底摧毀。接下來,將他們的造血干細胞重新引入患者體內,然后它們在體內遷移到骨髓中,從而讓他們的免疫系統重置。


揭秘機體自我反應性免疫細胞生長發育分子機制

近日,一項刊登在國際雜志Science Immunology上的研究報告中,來自隆德大學的科學家們通過研究發現了控制小鼠機體B1細胞生長的特殊機制,相關研究結果有望幫助理解特定類型癌癥和自身免疫性疾病發生的原因。

B1細胞是一種自我反應性的B細胞亞型,B1細胞有助于進行自我清理,這樣炎癥就不會在體內產生了,免疫系統有著非常嚴格的質量控制機制,其能消除其它自我反應性的細胞來預防自身免疫性疾病的發生。

研究者Joan Yuan教授表示,發現了一種特殊的蛋白質形式的機制,其能允許B1細胞的產生。這種蛋白質就是Lin28b,如果蛋白質缺失的話,B1細胞的發育就會受損,但如果其過度表達的話,成體小鼠機體中的B1細胞就會成熟。

研究者指出,生命開始時的所有環境接觸都有助于機體形成終生免疫系統的信號。研究人員所鑒別出的特殊蛋白能夠通過允許特定自我反應性細胞的產生,來塑造免疫系統的形成,這種長壽的B1細胞池對于重編程畢生的免疫系統至關重要,其還能幫助調節自身免疫性疾病和癌癥的發生。


參考資料

Hamilton, William B., et al. “Dynamic Lineage Priming Is Driven via Direct Enhancer Regulation by ERK.” Nature News, Nature Publishing Group, 6 Nov. 2019.

Vagnozzi, Ronald J., et al. “An Acute Immune Response Underlies the Benefit of Cardiac Stem-Cell Therapy.” Nature, 27 Nov. 2019, doi:10.1038/s41586-019-1802-2.

Calvanese, Vincenzo, et al. “MLLT3 Governs Human Haematopoietic Stem-Cell Self-Renewal and Engraftment.” Nature News, Nature Publishing Group, 27 Nov. 2019, www.nature.com/articles/s41586-019-1790-2.

Burt, Richard K., et al. “Autologous Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Neuromyelitis Optica.” Neurology, Wolters Kluwer Health, Inc. on Behalf of the American Academy of Neurology, 29 Oct. 2019, n.neurology.org/content/93/18/e1732.

Stijn Vanhee, Hugo Akerstrand, Trine Ahn Kristiansen, et al. Lin28b controls a neonatal to adult switch in B cell positive selection, Science Immunology(2019). DOI:10.1126/sciimmunol.aax4453

Lynn, R.C., Weber, E.W., Sotillo, E. et al. c-Jun overexpression in CAR T cells induces exhaustion resistance. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1805-z


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